కొత్త థియోఫేన్-ఐసోక్వినోలిన్ కీటోన్ హైబ్రిడ్‌ల సంశ్లేషణ మరియు క్యూలెక్స్ పిపియన్స్ పల్లెన్స్ లార్వాల నియంత్రణ కోసం వాటి సంభావ్య కీటకనాశకాల కంప్యూటర్ నమూనా.

       దోమల ద్వారా సంక్రమించే వ్యాధులు ప్రపంచవ్యాప్తంగా ఒక తీవ్రమైన ప్రజారోగ్య సమస్యగా మిగిలి ఉన్నాయి.క్యూలెక్స్ పిపియెన్స్ పల్లెన్స్ వంటి వ్యాధి వాహకాలు సాంప్రదాయ పురుగుమందులకు నిరోధకతను పెంచుకోవడం ఈ సమస్యను మరింత తీవ్రతరం చేస్తుంది. ఈ అధ్యయనంలో, సంభావ్య లార్విసైడ్‌లుగా నూతన థయోఫేన్-ఐసోక్వినోలినోన్ హైబ్రిడ్‌ల శ్రేణిని రూపొందించి, సంశ్లేషణ చేసి, మూల్యాంకనం చేశారు. సంశ్లేషణ చేసిన సమ్మేళనాలలో, ఉత్పన్నాలు 5f, 6, మరియు 7 వరుసగా 0.3, 0.1, మరియు 1.85 μg/mL LC₅₀ విలువలతో క్యూలెక్స్ పిపియెన్స్ పల్లెన్స్ లార్వాలపై గణనీయమైన లార్విసైడల్ చర్యను ప్రదర్శించాయి. ముఖ్యంగా, ఈ పన్నెండు థయోఫేన్-ఐసోక్వినోలినోన్ ఉత్పన్నాలు ప్రామాణిక ఆర్గానోఫాస్ఫేట్ పురుగుమందు క్లోర్‌పైరిఫాస్ (LC₅₀ = 293.8 μg/mL) కంటే గణనీయంగా అధిక విషత్వాన్ని ప్రదర్శించాయి, ఇది ఈ సమ్మేళనాల ఉన్నతమైన విషత్వాన్ని ధృవీకరిస్తుంది. ఆసక్తికరంగా, సంశ్లేషిత మధ్యస్థం 1a (ఒక థయోఫేన్ సెమీఎస్టర్) అత్యధిక శక్తిని (LC₅₀ = 0.004 μg/mL) ప్రదర్శించింది, మరియు ఇది ఇంకా పూర్తిగా ఆప్టిమైజ్ చేయబడనప్పటికీ, దీని శక్తి అన్ని తుది ఉత్పన్నాల శక్తిని మించిపోయింది. యాంత్రిక జీవశాస్త్ర అధ్యయనాలు బలమైన న్యూరోటాక్సిసిటీ లక్షణాలను వెల్లడించాయి, ఇది కోలినెర్జిక్ పనితీరు దెబ్బతిన్నట్లు సూచిస్తుంది. మాలిక్యులర్ డాకింగ్ మరియు మాలిక్యులర్ డైనమిక్స్ సిమ్యులేషన్లు ఈ పరిశీలనను ధృవీకరించాయి, అసిటైల్‌కోలినెస్టరేస్ (AChE) మరియు నికోటినిక్ అసిటైల్‌కోలిన్ రిసెప్టర్ (nAChR) లతో బలమైన నిర్దిష్ట పరస్పర చర్యలను వెల్లడించాయి, ఇది సాధ్యమయ్యే ద్వంద్వ-చర్య యంత్రాంగాన్ని సూచిస్తుంది. డెన్సిటీ ఫంక్షనల్ థియరీ (DFT) గణనలు క్రియాశీల సమ్మేళనాల అనుకూలమైన ఎలక్ట్రానిక్ లక్షణాలను మరియు క్రియాశీలతను మరింతగా ధృవీకరించాయి. ఈ శ్రేణి సమ్మేళనాల నిర్మాణాత్మక వైవిధ్యం మరియు స్థిరమైన అధిక శక్తి క్రాస్-రెసిస్టెన్స్ ప్రమాదాన్ని తగ్గించవచ్చు మరియు సమ్మేళనాల మార్పిడి లేదా కలయిక ద్వారా నిరోధక నిర్వహణ వ్యూహాలను సులభతరం చేయవచ్చు. మొత్తంమీద, ఈ ఫలితాలు కీటక వాహకాల యొక్క న్యూరోఫిజియోలాజికల్ మార్గాలను లక్ష్యంగా చేసుకుని తదుపరి తరం లార్విసైడ్‌ల అభివృద్ధికి థయోఫేన్-ఐసోక్వినోలినోన్ హైబ్రిడ్‌లు ఒక ఆశాజనకమైన ఎంపిక అని సూచిస్తున్నాయి.
అంటువ్యాధులను వ్యాప్తి చేయడంలో దోమలు అత్యంత ప్రభావవంతమైన వాహకాలలో ఒకటి. ఇవి అనేక రకాల ప్రమాదకరమైన వ్యాధికారకాలను వ్యాపింపజేస్తూ, ప్రపంచ ప్రజారోగ్యానికి తీవ్రమైన ముప్పును కలిగిస్తాయి. క్యూలెక్స్ పిపియెన్స్, ఏడెస్ ఈజిప్టి, మరియు అనోఫెలెస్ గాంబియే వంటి జాతులు వైరస్‌లు, బ్యాక్టీరియా, మరియు పరాన్నజీవులను వ్యాప్తి చేయడంలో ప్రత్యేకంగా ప్రసిద్ధి చెందాయి. ఇవి ఏటా లక్షలాది ఇన్ఫెక్షన్లకు, అనేక మరణాలకు కారణమవుతున్నాయి. ఉదాహరణకు, క్యూలెక్స్ పిపియెన్స్ అనేది వెస్ట్ నైల్ వైరస్ మరియు సెయింట్ లూయిస్ ఎన్సెఫలైటిస్ వైరస్ వంటి ఆర్బోవైరస్‌లకు, అలాగే ఏవియన్ మలేరియా వంటి పరాన్నజీవి వ్యాధులకు ఒక ప్రధాన వాహకం. బాసిల్లస్ సెరియస్ మరియు స్టెఫిలోకాకస్ వార్వికీ వంటి హానికరమైన బ్యాక్టీరియాల వ్యాప్తిలో కూడా క్యూలెక్స్ పిపియెన్స్ కీలక పాత్ర పోషిస్తుందని ఇటీవలి పరిశోధనలు వెల్లడించాయి. ఈ బ్యాక్టీరియాలు ఆహారాన్ని కలుషితం చేసి, ప్రజారోగ్య సమస్యలను తీవ్రతరం చేస్తాయి. దోమలకు ఉండే అధిక అనుకూలత, మనుగడ, మరియు నియంత్రణ పద్ధతులను తట్టుకునే శక్తి వంటి లక్షణాల వల్ల వాటిని నియంత్రించడం కష్టంగా మారి, అవి నిరంతర ముప్పును కలిగిస్తాయి.
దోమల నియంత్రణలో, ముఖ్యంగా దోమల ద్వారా వ్యాపించే వ్యాధుల సమయంలో, రసాయన కీటకనాశకాలు ఒక కీలక సాధనం. దోమల జనాభాను మరియు వ్యాధుల వ్యాప్తిని తగ్గించడానికి పైరెథ్రాయిడ్లు, ఆర్గానోఫాస్ఫేట్లు మరియు కార్బమేట్లు వంటి వివిధ రకాల కీటకనాశకాలను విస్తృతంగా ఉపయోగిస్తున్నారు. అయితే, ఈ రసాయనాలను విస్తృతంగా మరియు దీర్ఘకాలం పాటు ఉపయోగించడం వల్ల పర్యావరణ వ్యవస్థకు అంతరాయం కలగడం, లక్ష్యం కాని జాతులపై హానికరమైన ప్రభావాలు మరియు దోమల జనాభాలో కీటకనాశక నిరోధకత వేగంగా అభివృద్ధి చెందడం వంటి తీవ్రమైన పర్యావరణ మరియు ప్రజారోగ్య సమస్యలకు దారితీసింది.^11,12,13,14ఈ నిరోధకత అనేక సాంప్రదాయ పురుగుమందుల ప్రభావాన్ని గణనీయంగా తగ్గిస్తుంది, తద్వారా పరిణామం చెందుతున్న ఈ ముప్పులను సమర్థవంతంగా ఎదుర్కోవడానికి కొత్త కార్యాచరణ విధానాలతో కూడిన వినూత్న రసాయన పరిష్కారాల ఆవశ్యకతను ఇది నొక్కి చెబుతోంది.^11,12,13,14ఈ తీవ్రమైన సవాళ్లను పరిష్కరించడానికి, పరిశోధకులు జీవ నియంత్రణ, జన్యు ఇంజనీరింగ్ మరియు సమీకృత వాహక నిర్వహణ (IVM) వంటి ప్రత్యామ్నాయ వ్యూహాల వైపు మొగ్గు చూపుతున్నారు. ఈ విధానాలు సుస్థిరమైన, దీర్ఘకాలిక దోమల నియంత్రణకు ఆశాజనకంగా ఉన్నాయి. అయితే, అంటువ్యాధులు మరియు అత్యవసర పరిస్థితులలో, వేగవంతమైన ప్రతిస్పందన కోసం రసాయన పద్ధతులు కీలకంగా ఉంటాయి.
ఐసోక్వినోలిన్ ఆల్కలాయిడ్లు అనేవి అమరిల్లిడేసి, రూబియేసి, మాగ్నోలియేసి, పాపవెరేసి, బెర్బెరిడేసి మరియు మెనిస్పెర్మేసి వంటి కుటుంబాలతో సహా వృక్ష రాజ్యంలో విస్తృతంగా వ్యాపించి ఉన్న ముఖ్యమైన నత్రజని-కలిగిన హెటెరోసైక్లిక్ సమ్మేళనాలు.30 ఐసోక్వినోలిన్ ఆల్కలాయిడ్లు కీటకనాశక, మధుమేహ నిరోధక, కణితి నిరోధక, శిలీంధ్ర నిరోధక, శోథ నిరోధక, బాక్టీరియా నిరోధక, పరాన్నజీవి నిరోధక, యాంటీఆక్సిడెంట్, వైరస్ నిరోధక మరియు నాడీ రక్షణ ప్రభావాలతో సహా విభిన్న జీవసంబంధ కార్యకలాపాలు మరియు నిర్మాణ లక్షణాలను కలిగి ఉన్నాయని మునుపటి అధ్యయనాలు ధృవీకరించాయి.
ఈ అధ్యయనంలో, అన్ని సమ్మేళనాలకు χ² విలువలు క్లిష్టమైన పరిమితి కంటే తక్కువగా ఉన్నాయి మరియు p విలువలు 0.05 కంటే ఎక్కువగా ఉన్నాయి. ఈ ఫలితాలు LC₅₀ అంచనాల విశ్వసనీయతను నిర్ధారిస్తాయి మరియు గమనించిన మోతాదు-ప్రతిస్పందన సంబంధాన్ని సంభావ్యత రిగ్రెషన్ సమర్థవంతంగా వివరించగలదని ప్రదర్శిస్తాయి. అందువల్ల, అత్యంత చురుకైన సమ్మేళనం (1a) ఆధారంగా లెక్కించిన LC₅₀ విలువలు మరియు విష సూచికలు (TIs) అత్యంత విశ్వసనీయమైనవి మరియు విష ప్రభావాలను పోల్చడానికి అనువైనవి.
కొత్తగా సంశ్లేషణ చేయబడిన 12 థయోఫేన్-ఐసోక్వినోలినోన్ ఉత్పన్నాలు మరియు వాటి పూర్వగామి 1a యొక్క పరస్పర చర్యలను రెండు కీలకమైన దోమల నాడీ కణ లక్ష్యాలైన ఎసిటైల్‌కోలినెస్టరేస్ (AChE) మరియు నికోటినిక్ ఎసిటైల్‌కోలిన్ రిసెప్టర్ (nAChR)లతో మూల్యాంకనం చేయడానికి, మేము మాలిక్యులర్ డాకింగ్ మోడలింగ్‌ను నిర్వహించాము. లార్వా మరణ పరీక్షలలో గమనించిన న్యూరోటాక్సిక్ లక్షణాల ఆధారంగా ఈ లక్ష్యాలను ఎంపిక చేశారు, ఇది నాడీ సంకేతాలు దెబ్బతిన్నాయని సూచిస్తుంది. అంతేకాకుండా, ఈ సమ్మేళనాలకు ఆర్గానోఫాస్ఫేట్లు మరియు నియోనికోటినాయిడ్లతో ఉన్న నిర్మాణ సారూప్యత, ఈ లక్ష్యాల ప్రాధాన్యత ఎంపికను మరింత బలపరుస్తుంది, ఎందుకంటే ఆర్గానోఫాస్ఫేట్లు మరియు నియోనికోటినాయిడ్లు వరుసగా AChEను నిరోధించడం మరియు nAChRను ఉత్తేజపరచడం ద్వారా వాటి విష ప్రభావాలను చూపుతాయి.
ఇంకా, అనేక సమ్మేళనాలు (1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, మరియు 7తో సహా) SER280తో పరస్పరం చర్య జరుపుతాయి. SER280 అవశేషాలు స్ఫటిక నిర్మాణ ఆకృతులను రూపొందించడంలో పాలుపంచుకుంటాయి మరియు BT7 యొక్క రెడోపేటెడ్ ఆకృతిలో సంరక్షించబడ్డాయి. ఈ పరస్పర చర్య విధానాల వైవిధ్యం, క్రియాశీల ప్రదేశంలో ఈ సమ్మేళనాల అనుకూలతను హైలైట్ చేస్తుంది, డాకింగ్ పరిస్థితులలో SER280 మరియు GLU359 అనుకూల యాంకర్ సైట్‌లుగా పనిచేసే అవకాశం ఉంది. మానవ అసిటైల్‌కోలినెస్టరేస్ (AChE)లో తెలిసిన SER-HIS-GLU ఉత్ప్రేరక త్రయంలోని భాగాలైన GLU359 మరియు SER280 వంటి కీలక అవశేషాలతో సంశ్లేషిత ఉత్పన్నాల మధ్య గమనించిన తరచు పరస్పర చర్యలు, ఈ సమ్మేళనాలు ఉత్ప్రేరకంగా ముఖ్యమైన ప్రదేశాలకు బంధించడం ద్వారా AChEపై శక్తివంతమైన నిరోధక ప్రభావాలను చూపవచ్చనే పరికల్పనకు మరింత మద్దతు ఇస్తున్నాయి.^29,61,64
ముఖ్యంగా, సమ్మేళనం 6 మరియు దాని పూర్వగామి 1a బయోఅస్సేలో లార్వాలపై అత్యంత శక్తివంతమైన కార్యాచరణను ప్రదర్శించాయి, ఈ శ్రేణిలోని సమ్మేళనాలలో అత్యల్ప LC₅₀ విలువలను చూపించాయి. అణు స్థాయిలో, సమ్మేళనం 6 GLU359 సైట్ వద్ద క్లోర్‌పైరిఫాస్‌తో ఒక కీలకమైన పరస్పర చర్యను ప్రదర్శిస్తుంది, అయితే సమ్మేళనం 1a, SER280కు హైడ్రోజన్ బంధం ద్వారా రీ-డోప్డ్ BT7తో అతివ్యాప్తి చెందుతుంది. GLU359 మరియు SER280 రెండూ BT7 యొక్క అసలైన క్రిస్టలోగ్రాఫిక్ బైండింగ్ కన్ఫర్మేషన్‌లో ఉన్నాయి మరియు అసిటైల్‌కోలినెస్టరేస్ (SER–HIS–GLU) యొక్క సంరక్షించబడిన ఉత్ప్రేరక త్రయం యొక్క భాగాలు, ఇది సమ్మేళనాల నిరోధక కార్యాచరణను నిర్వహించడంలో ఈ పరస్పర చర్యల యొక్క క్రియాత్మక ప్రాముఖ్యతను హైలైట్ చేస్తుంది (Fig. 10).
BT7 ఉత్పన్నాలు (సహజమైన మరియు పునఃనిర్మిత BT7తో సహా) మరియు క్లోర్‌పైరిఫాస్ మధ్య, ముఖ్యంగా ఉత్ప్రేరక చర్యకు కీలకమైన అవశేషాల వద్ద, బంధన స్థానాలలో గమనించిన సారూప్యత, ఈ సమ్మేళనాల మధ్య ఒక ఉమ్మడి నిరోధక యంత్రాంగం ఉందని బలంగా సూచిస్తుంది. మొత్తంమీద, ఈ ఫలితాలు థయోఫేన్-ఐసోక్వినోలినోన్ ఉత్పన్నాలు వాటి సంరక్షించబడిన మరియు జీవశాస్త్రపరంగా సంబంధిత పరస్పర చర్యల కారణంగా, అత్యంత శక్తివంతమైన ఎసిటైల్‌కోలినెస్టరేస్ నిరోధకాలుగా గణనీయమైన సామర్థ్యాన్ని కలిగి ఉన్నాయని ధృవీకరిస్తున్నాయి.
మాలిక్యులర్ డాకింగ్ ఫలితాలు మరియు లార్వల్ బయోఅస్సే ఫలితాల మధ్య ఉన్న బలమైన సహసంబంధం, సంశ్లేషణ చేయబడిన థయోఫేన్-ఐసోక్వినోలినోన్ ఉత్పన్నాలకు ఎసిటైల్కోలినెస్టరేస్ (AChE) మరియు నికోటినిక్ ఎసిటైల్కోలిన్ రిసెప్టర్ (nAChR) ప్రాథమిక న్యూరోటాక్సిక్ లక్ష్యాలు అని మరింతగా నిర్ధారిస్తుంది. డాకింగ్ ఫలితాలు రిసెప్టర్-లిగాండ్ అనుబంధంపై ముఖ్యమైన సమాచారాన్ని అందించినప్పటికీ, ఇన్ వివోలో కీటకనాశక సామర్థ్యాన్ని పూర్తిగా వివరించడానికి కేవలం బంధన శక్తి మాత్రమే సరిపోదని గుర్తించాలి. సారూప్య డాకింగ్ లక్షణాలు కలిగిన సమ్మేళనాల మధ్య LC₅₀ విలువలలో తేడాలు జీవక్రియ స్థిరత్వం, శోషణ, జీవ లభ్యత మరియు కీటకాలలో పంపిణీ వంటి కారకాల వల్ల కావచ్చు.⁶⁰^,⁶⁴అయితే, హేతుబద్ధమైన నిర్మాణ రూపకల్పన, కంప్యూటర్ అనుకరణ ద్వారా అనుకరించబడిన అధిక గ్రాహక అనుబంధం మరియు శక్తివంతమైన జీవసంబంధ కార్యకలాపాలు అనేవి, గమనించిన న్యూరోటాక్సిసిటీకి AChE మరియు nAChRలు ప్రధాన మధ్యవర్తులు అనే అభిప్రాయానికి గట్టి మద్దతు ఇస్తున్నాయి.
ముగింపుగా, సంశ్లేషణ చేయబడిన థయోఫేన్-ఐసోక్వినోలినోన్ హైబ్రిడ్‌లు, తెలిసిన న్యూరోయాక్టివ్ కీటకనాశకాలతో చాలావరకు సరిపోయే కీలకమైన నిర్మాణాత్మక మరియు క్రియాత్మక అంశాలను కలిగి ఉన్నాయి. పూరక పరస్పర చర్య విధానాల ద్వారా ఎసిటైల్‌కోలినెస్టరేస్ (AChE) మరియు నికోటినిక్ ఎసిటైల్‌కోలిన్ రిసెప్టార్లకు (nAChRs) సమర్థవంతంగా బంధించగల వాటి సామర్థ్యం, ​​ద్వంద్వ-లక్ష్య కీటకనాశకాలుగా వాటి సంభావ్యతను హైలైట్ చేస్తుంది. ఈ ద్వంద్వ విధానం కీటకనాశక సామర్థ్యాన్ని పెంచడమే కాకుండా, ఇప్పటికే ఉన్న నిరోధక యంత్రాంగాలను అధిగమించడానికి ఒక ఆశాజనకమైన వ్యూహాన్ని కూడా అందిస్తుంది, తద్వారా ఈ సమ్మేళనాలు తదుపరి తరం దోమల నియంత్రణ ఏజెంట్ల అభివృద్ధికి ఆశాజనకమైన అభ్యర్థులుగా నిలుస్తాయి.
మాలిక్యులర్ డాకింగ్ ఫలితాలను ధృవీకరించడానికి మరియు విస్తరించడానికి మాలిక్యులర్ డైనమిక్స్ (MD) సిమ్యులేషన్‌లను ఉపయోగిస్తారు. ఇవి శరీరధర్మపరంగా వాస్తవిక పరిస్థితులలో లిగాండ్-టార్గెట్ పరస్పర చర్యల యొక్క మరింత వాస్తవిక మరియు సమయ-ఆధారిత అంచనాను అందిస్తాయి. మాలిక్యులర్ డాకింగ్ సంభావ్య బంధన స్థానాలు మరియు అనుబంధాలపై విలువైన ప్రాథమిక సమాచారాన్ని అందించగలిగినప్పటికీ, ఇది ఒక స్థిరమైన నమూనా మరియు గ్రాహక వశ్యత, ద్రావణి గతిశీలత లేదా అణు పరస్పర చర్యలలోని తాత్కాలిక హెచ్చుతగ్గులను పరిగణనలోకి తీసుకోదు. అందువల్ల, సంక్లిష్ట స్థిరత్వం, పరస్పర చర్యల పటిష్టత మరియు కాలక్రమేణా లిగాండ్‌లు మరియు ప్రోటీన్‌లలోని ఆకృతి మార్పులను అంచనా వేయడానికి MD సిమ్యులేషన్‌లు ఒక ముఖ్యమైన పరిపూరక పద్ధతి.^60,62,71
నికోటినిక్ ఎసిటైల్కోలిన్ రిసెప్టర్ (nAChR)తో పోలిస్తే ఎసిటైల్కోలినెస్టరేస్ (AChE)కు వాటి ఉన్నతమైన బంధన లక్షణాల ఆధారంగా, మేము మాలిక్యులర్ డైనమిక్స్ (MD) సిమ్యులేషన్‌ల కోసం మాతృ అణువు 1a (అత్యల్ప LC₅₀ విలువతో) మరియు అత్యంత చురుకైన థయోఫేన్-ఐసోక్వినోలిన్ సమ్మేళనం 6ను ఎంచుకున్నాము. AChE క్రియాశీల ప్రదేశంలో వాటి బంధన ఆకృతి 100 ns సిమ్యులేషన్ అంతటా స్థిరంగా ఉందో లేదో అంచనా వేయడం మరియు వాటి బంధన ప్రవర్తనను క్లోర్‌పైరిఫాస్ మరియు రీబౌండ్ కోక్రిస్టలైజ్డ్ AChE నిరోధకం BT7తో పోల్చడం దీని లక్ష్యం.
మాలిక్యులర్ డైనమిక్స్ సిమ్యులేషన్స్‌లో, మొత్తం కాంప్లెక్స్ స్థిరత్వాన్ని అంచనా వేయడానికి రూట్ మీన్ స్క్వేర్ డీవియేషన్ (RMSD); రెసిడ్యూ ఫ్లెక్సిబిలిటీని అధ్యయనం చేయడానికి రూట్ మీన్ స్క్వేర్ డీవియేషన్ ఆఫ్ ఫ్లక్చుయేషన్స్ (RMSF); మరియు హైడ్రోజన్ బంధాలు, హైడ్రోఫోబిక్ కాంటాక్ట్‌లు, మరియు అయానిక్ ఇంటరాక్షన్‌ల స్థిరత్వాన్ని నిర్ధారించడానికి లిగాండ్-యాక్సెప్టర్ ఇంటరాక్షన్ విశ్లేషణ ఉన్నాయి (సప్లిమెంటరీ డేటా). అన్ని లిగాండ్‌ల కోసం RMSD మరియు RMSF విలువలు స్థిరమైన పరిధిలోనే ఉన్నప్పటికీ, ఇది AChE-లిగాండ్ కాంప్లెక్స్‌లో ఎటువంటి ముఖ్యమైన కన్ఫర్మేషనల్ మార్పులు లేవని సూచిస్తుంది (చిత్రం 12), ఈ పారామీటర్లు మాత్రమే సమ్మేళనాల మధ్య బైండింగ్ మాస్‌లోని తేడాలను పూర్తిగా వివరించడానికి సరిపోవు.