క్యూలెక్స్ పైపియన్స్ పల్లెన్స్ లార్వా నియంత్రణ కోసం కొత్త థియోఫెన్-ఐసోక్వినోలిన్ కీటోన్ హైబ్రిడ్ల సంశ్లేషణ మరియు వాటి సంభావ్య పురుగుమందుల కంప్యూటర్ మోడలింగ్.

       దోమల ద్వారా సంక్రమించే వ్యాధులు ప్రపంచ ప్రజారోగ్య సమస్యగా కొనసాగుతున్నాయి. సాంప్రదాయ పురుగుమందులకు క్యూలెక్స్ పైపియన్స్ పల్లెన్స్ వంటి వ్యాధి వాహకాల నిరోధకత పెరగడం ఈ సమస్యను మరింత తీవ్రతరం చేస్తుంది. ఈ అధ్యయనంలో, నవల థియోఫెన్-ఐసోక్వినోలినోన్ హైబ్రిడ్‌ల శ్రేణిని సంభావ్య లార్విసైడ్‌లుగా రూపొందించారు, సంశ్లేషణ చేశారు మరియు మూల్యాంకనం చేశారు. సంశ్లేషణ చేయబడిన సమ్మేళనాలలో, ఉత్పన్నాలు 5f, 6, మరియు 7 వరుసగా 0.3, 0.1 మరియు 1.85 μg/mL విలువలతో క్యూలెక్స్ పైపియన్స్ పల్లెన్స్ లార్వాకు వ్యతిరేకంగా గణనీయమైన లార్విసైడ్ చర్యను ప్రదర్శించాయి. ముఖ్యంగా, పన్నెండు థియోఫెన్-ఐసోక్వినోలినోన్ ఉత్పన్నాలు రిఫరెన్స్ ఆర్గానోఫాస్ఫేట్ క్రిమిసంహారక క్లోర్‌పైరిఫోస్ (LC₅₀ = 293.8 μg/mL) కంటే గణనీయంగా ఎక్కువ విషపూరితతను ప్రదర్శించాయి, ఇది ఈ సమ్మేళనాల యొక్క ఉన్నతమైన విషపూరితతను నిర్ధారిస్తుంది. ఆసక్తికరంగా, సింథటిక్ ఇంటర్మీడియట్ 1a (ఒక థియోఫీన్ సెమిస్టర్) అత్యధిక శక్తిని (LC₅₀ = 0.004 μg/mL) ప్రదర్శించింది మరియు ఇంకా పూర్తిగా ఆప్టిమైజ్ చేయనప్పటికీ, దాని శక్తి ఇప్పటికీ అన్ని తుది ఉత్పన్నాల కంటే ఎక్కువగా ఉంది. యాంత్రిక జీవ అధ్యయనాలు బలమైన న్యూరోటాక్సిసిటీ లక్షణాలను వెల్లడించాయి, బలహీనమైన కోలినెర్జిక్ ఫంక్షన్‌ను సూచిస్తున్నాయి. మాలిక్యులర్ డాకింగ్ మరియు మాలిక్యులర్ డైనమిక్స్ సిమ్యులేషన్‌లు ఈ పరిశీలనను ధృవీకరించాయి, ఎసిటైల్‌కోలినెస్టెరేస్ (AChE) మరియు నికోటినిక్ ఎసిటైల్‌కోలిన్ రిసెప్టర్ (nAChR)తో బలమైన నిర్దిష్ట పరస్పర చర్యలను వెల్లడిస్తున్నాయి, ఇది ద్వంద్వ-చర్య యంత్రాంగాన్ని సూచిస్తుంది. సాంద్రత ఫంక్షనల్ సిద్ధాంతం (DFT) లెక్కలు క్రియాశీల సమ్మేళనాల యొక్క అనుకూలమైన ఎలక్ట్రానిక్ లక్షణాలు మరియు రియాక్టివిటీని మరింత ధృవీకరించాయి. ఈ సమ్మేళనాల శ్రేణి యొక్క నిర్మాణ వైవిధ్యం మరియు స్థిరంగా అధిక శక్తి క్రాస్-రెసిస్టెన్స్ ప్రమాదాన్ని తగ్గించవచ్చు మరియు సమ్మేళన భ్రమణం లేదా కలయిక ద్వారా నిరోధక నిర్వహణ వ్యూహాలను సులభతరం చేస్తాయి. మొత్తంమీద, ఈ ఫలితాలు థియోఫీన్-ఐసోక్వినోలినోన్ హైబ్రిడ్‌లు కీటకాల వెక్టర్‌ల న్యూరోఫిజియోలాజికల్ మార్గాలను లక్ష్యంగా చేసుకుని తదుపరి తరం లార్విసైడ్‌ల అభివృద్ధికి ఒక ఆశాజనక ఎంపిక అని సూచిస్తున్నాయి.
దోమలు అంటు వ్యాధుల యొక్క అత్యంత ప్రభావవంతమైన వాహకాలలో ఒకటి, ఇవి విస్తృత శ్రేణి ప్రమాదకరమైన వ్యాధికారకాలను వ్యాపింపజేస్తాయి మరియు ప్రపంచవ్యాప్తంగా ప్రజారోగ్యానికి గణనీయమైన ముప్పును కలిగిస్తాయి. క్యూలెక్స్ పైపియన్స్, ఏడిస్ ఈజిప్టి మరియు అనోఫిలెస్ గాంబియే వంటి జాతులు ముఖ్యంగా వైరస్‌లు, బ్యాక్టీరియా మరియు పరాన్నజీవులను వ్యాప్తి చేయడానికి ప్రసిద్ధి చెందాయి, దీనివల్ల ఏటా మిలియన్ల కొద్దీ ఇన్ఫెక్షన్‌లు మరియు అనేక మరణాలు సంభవిస్తాయి. ఉదాహరణకు, క్యూలెక్స్ పైపియన్స్ వెస్ట్ నైల్ వైరస్ మరియు సెయింట్ లూయిస్ ఎన్సెఫాలిటిస్ వైరస్ వంటి ఆర్బోవైరస్‌లకు, అలాగే ఏవియన్ మలేరియా వంటి పరాన్నజీవి వ్యాధులకు ప్రధాన వాహకం. బాసిల్లస్ సెరియస్ మరియు స్టెఫిలోకాకస్ వార్విక్కీ వంటి హానికరమైన బ్యాక్టీరియా యొక్క వాహకం మరియు ప్రసారంలో క్యూలెక్స్ పైపియన్స్ ముఖ్యమైన పాత్ర పోషిస్తుందని ఇటీవలి పరిశోధనలో తేలింది, ఇవి ఆహారాన్ని కలుషితం చేస్తాయి మరియు ప్రజారోగ్య సమస్యలను మరింత తీవ్రతరం చేస్తాయి. నియంత్రణ పద్ధతులకు దోమల అధిక అనుకూలత, మనుగడ మరియు నిరోధకత వాటిని నియంత్రించడం కష్టతరం చేస్తాయి మరియు నిరంతర ముప్పును కలిగిస్తాయి.
దోమల నియంత్రణలో, ముఖ్యంగా దోమల ద్వారా సంక్రమించే వ్యాధుల సమయంలో, రసాయన పురుగుమందులు కీలకమైన సాధనం. దోమల జనాభా మరియు వ్యాధి వ్యాప్తిని తగ్గించడానికి పైరెథ్రాయిడ్లు, ఆర్గానోఫాస్ఫేట్లు మరియు కార్బమేట్‌లతో సహా వివిధ రకాల పురుగుమందులను విస్తృతంగా ఉపయోగిస్తారు. అయితే, ఈ రసాయనాల విస్తృతమైన మరియు దీర్ఘకాలిక ఉపయోగం పర్యావరణ వ్యవస్థ అంతరాయం, లక్ష్యం కాని జాతులపై హానికరమైన ప్రభావాలు మరియు దోమల జనాభాలో పురుగుమందుల నిరోధకత వేగంగా అభివృద్ధి చెందడం వంటి తీవ్రమైన పర్యావరణ మరియు ప్రజారోగ్య సమస్యలకు దారితీసింది.^11,12,13,14ఈ నిరోధకత అనేక సాంప్రదాయ పురుగుమందుల ప్రభావాన్ని గణనీయంగా తగ్గిస్తుంది, ఈ అభివృద్ధి చెందుతున్న ముప్పులను సమర్థవంతంగా ఎదుర్కోవడానికి కొత్త చర్యలతో కూడిన వినూత్న రసాయన పరిష్కారాల అత్యవసర అవసరాన్ని హైలైట్ చేస్తుంది.^11,12,13,14ఈ తీవ్రమైన సవాళ్లను పరిష్కరించడానికి, పరిశోధకులు బయోకంట్రోల్, జెనెటిక్ ఇంజనీరింగ్ మరియు ఇంటిగ్రేటెడ్ వెక్టర్ మేనేజ్‌మెంట్ (IVM) వంటి ప్రత్యామ్నాయ వ్యూహాల వైపు మొగ్గు చూపుతున్నారు. ఈ విధానాలు స్థిరమైన, దీర్ఘకాలిక దోమల నియంత్రణకు హామీని ప్రదర్శిస్తాయి. అయితే, అంటువ్యాధులు మరియు అత్యవసర పరిస్థితులలో, వేగవంతమైన ప్రతిస్పందన కోసం రసాయన పద్ధతులు కీలకమైనవి.
ఐసోక్వినోలిన్ ఆల్కలాయిడ్స్ అనేవి ముఖ్యమైన నత్రజని కలిగిన హెటెరోసైక్లిక్ సమ్మేళనాలు, ఇవి అమరిల్లిడేసి, రూబియేసి, మాగ్నోలియాసి, పాపావెరేసి, బెర్బెరిడేసి మరియు మెనిస్పెర్మేసి వంటి మొక్కల రాజ్యంలో విస్తృతంగా పంపిణీ చేయబడ్డాయి.30 మునుపటి అధ్యయనాలు ఐసోక్వినోలిన్ ఆల్కలాయిడ్స్ విభిన్న జీవసంబంధ కార్యకలాపాలు మరియు నిర్మాణ లక్షణాలను కలిగి ఉన్నాయని నిర్ధారించాయి, వీటిలో క్రిమిసంహారక, యాంటీ డయాబెటిక్, యాంటీట్యూమర్, యాంటీ ఫంగల్, యాంటీ ఇన్ఫ్లమేటరీ, యాంటీ బాక్టీరియల్, యాంటీపరాసిటిక్, యాంటీఆక్సిడెంట్, యాంటీవైరల్ మరియు న్యూరోప్రొటెక్టివ్ ప్రభావాలు ఉన్నాయి.
ఈ అధ్యయనంలో, అన్ని సమ్మేళనాలకు χ² విలువలు క్లిష్టమైన పరిమితి కంటే తక్కువగా ఉన్నాయి మరియు p విలువలు 0.05 పైన ఉన్నాయి. ఈ ఫలితాలు LC₅₀ అంచనాల విశ్వసనీయతను నిర్ధారిస్తాయి మరియు సంభావ్యత తిరోగమనం గమనించిన మోతాదు-ప్రతిస్పందన సంబంధాన్ని సమర్థవంతంగా వివరించగలదని నిరూపిస్తాయి. అందువల్ల, అత్యంత క్రియాశీల సమ్మేళనం (1a) ఆధారంగా లెక్కించబడిన LC₅₀ విలువలు మరియు విషపూరిత సూచికలు (TIలు) అత్యంత నమ్మదగినవి మరియు విషపూరిత ప్రభావాలను పోల్చడానికి అనుకూలంగా ఉంటాయి.
కొత్తగా సంశ్లేషణ చేయబడిన 12 థియోఫెన్-ఐసోక్వినోలినోన్ ఉత్పన్నాలు మరియు వాటి పూర్వగామి 1a యొక్క రెండు కీలక దోమల న్యూరానల్ లక్ష్యాలు - ఎసిటైల్కోలినెస్టెరేస్ (AChE) మరియు నికోటినిక్ ఎసిటైల్కోలిన్ రిసెప్టర్ (nAChR) - తో పరస్పర చర్యలను అంచనా వేయడానికి మేము మాలిక్యులర్ డాకింగ్ మోడలింగ్‌ను నిర్వహించాము. లార్వా డెత్ అస్సేస్‌లో గమనించిన న్యూరోటాక్సిక్ లక్షణాల ఆధారంగా ఈ లక్ష్యాలను ఎంపిక చేశారు, ఇది బలహీనమైన న్యూరానల్ సిగ్నలింగ్‌ను సూచిస్తుంది. ఇంకా, ఆర్గానోఫాస్ఫేట్లు మరియు నియోనికోటినాయిడ్‌లకు ఈ సమ్మేళనాల నిర్మాణాత్మక సారూప్యత ఈ లక్ష్యాల యొక్క ప్రాధాన్యత ఎంపికకు మరింత మద్దతు ఇస్తుంది, ఎందుకంటే ఆర్గానోఫాస్ఫేట్లు మరియు నియోనికోటినాయిడ్లు వరుసగా ACHE ని నిరోధించడం మరియు nAChR ని సక్రియం చేయడం ద్వారా వాటి విష ప్రభావాలను చూపుతాయి.
ఇంకా, అనేక సమ్మేళనాలు (1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, మరియు 7తో సహా) SER280తో సంకర్షణ చెందుతాయి. SER280 అవశేషాలు క్రిస్టల్ నిర్మాణ ఆకృతీకరణలను రూపొందించడంలో పాల్గొంటాయి మరియు BT7 యొక్క పునఃరూపకల్పనలో సంరక్షించబడతాయి. ఈ పరస్పర చర్య మోడ్‌ల వైవిధ్యం క్రియాశీల సైట్‌లో ఈ సమ్మేళనాల అనుకూలతను హైలైట్ చేస్తుంది, SER280 మరియు GLU359 డాకింగ్ పరిస్థితులలో అనుకూల యాంకర్ సైట్‌లుగా సమర్థవంతంగా పనిచేస్తాయి. సింథటిక్ ఉత్పన్నాలు మరియు మానవ ఎసిటైల్‌కోలినెస్టెరేస్ (AChE)లో తెలిసిన SER-HIS-GLU ఉత్ప్రేరక త్రయం యొక్క భాగాలు అయిన GLU359 మరియు SER280 వంటి కీలక అవశేషాల మధ్య తరచుగా గమనించబడే పరస్పర చర్యలు, ఈ సమ్మేళనాలు ఉత్ప్రేరకంగా ముఖ్యమైన సైట్‌లకు బంధించడం ద్వారా ACHEపై శక్తివంతమైన నిరోధక ప్రభావాలను చూపవచ్చనే పరికల్పనకు మరింత మద్దతు ఇస్తాయి.^{29,61,64, उत्तित समानित स्तु�}
ముఖ్యంగా, సమ్మేళనం 6 మరియు దాని పూర్వగామి 1a బయోఅస్సేలో లార్వాకు వ్యతిరేకంగా అత్యంత శక్తివంతమైన కార్యాచరణను ప్రదర్శించాయి, ఈ శ్రేణిలోని సమ్మేళనాలలో అత్యల్ప LC₅₀ విలువలను ప్రదర్శించాయి. పరమాణు స్థాయిలో, సమ్మేళనం 6 GLU359 సైట్‌లో క్లోర్‌పైరిఫోస్‌తో కీలకమైన పరస్పర చర్యను ప్రదర్శిస్తుంది, అయితే సమ్మేళనం 1a SER280కి హైడ్రోజన్ బంధం ద్వారా తిరిగి డోప్ చేయబడిన BT7తో అతివ్యాప్తి చెందుతుంది. GLU359 మరియు SER280 రెండూ BT7 యొక్క అసలు క్రిస్టల్లోగ్రాఫిక్ బైండింగ్ కన్ఫర్మేషన్‌లో ఉన్నాయి మరియు ఎసిటైల్‌కోలినెస్టెరేస్ (SER–HIS–GLU) యొక్క సంరక్షించబడిన ఉత్ప్రేరక ట్రిపుల్ యొక్క భాగాలు, సమ్మేళనాల నిరోధక కార్యకలాపాలను నిర్వహించడంలో ఈ పరస్పర చర్యల యొక్క క్రియాత్మక ప్రాముఖ్యతను హైలైట్ చేస్తాయి (Fig. 10).
BT7 ఉత్పన్నాలు (స్థానిక మరియు పునర్నిర్మించిన BT7తో సహా) మరియు క్లోర్‌పైరిఫోస్‌ల మధ్య బైండింగ్ సైట్‌లలో గమనించిన సారూప్యత, ముఖ్యంగా ఉత్ప్రేరక చర్యకు కీలకమైన అవశేషాల వద్ద, ఈ సమ్మేళనాల మధ్య నిరోధం యొక్క సాధారణ యంత్రాంగాన్ని బలంగా సూచిస్తుంది. మొత్తంమీద, ఈ ఫలితాలు థియోఫెన్-ఐసోక్వినోలినోన్ ఉత్పన్నాల యొక్క గణనీయమైన సామర్థ్యాన్ని వాటి సంరక్షించబడిన మరియు జీవశాస్త్రపరంగా సంబంధిత పరస్పర చర్యల కారణంగా అత్యంత శక్తివంతమైన ఎసిటైల్‌కోలినెస్టరేస్ నిరోధకాలుగా నిర్ధారిస్తాయి.
మాలిక్యులర్ డాకింగ్ ఫలితాలు మరియు లార్వా బయోఅస్సే ఫలితాల మధ్య బలమైన సహసంబంధం, ఎసిటైల్కోలినెస్టెరేస్ (AChE) మరియు నికోటినిక్ ఎసిటైల్కోలిన్ రిసెప్టర్ (nAChR) సంశ్లేషణ చేయబడిన థియోఫెన్-ఐసోక్వినోలినోన్ ఉత్పన్నాల యొక్క ప్రాథమిక న్యూరోటాక్సిక్ లక్ష్యాలు అని మరింత నిర్ధారిస్తుంది. డాకింగ్ ఫలితాలు రిసెప్టర్-లిగాండ్ అనుబంధంపై ముఖ్యమైన సమాచారాన్ని అందించినప్పటికీ, వివోలో క్రిమిసంహారక సామర్థ్యాన్ని పూర్తిగా వివరించడానికి బైండింగ్ శక్తి మాత్రమే సరిపోదని గుర్తించాలి. సారూప్య డాకింగ్ లక్షణాలతో కూడిన సమ్మేళనాల మధ్య LC₅₀ విలువలలో తేడాలు జీవక్రియ స్థిరత్వం, శోషణ, జీవ లభ్యత మరియు కీటకాలలో పంపిణీ వంటి అంశాల వల్ల కావచ్చు.⁶⁰^,⁶⁴అయితే, హేతుబద్ధమైన నిర్మాణ రూపకల్పన, కంప్యూటర్ అనుకరణ ద్వారా అనుకరించబడిన అధిక గ్రాహక అనుబంధం మరియు శక్తివంతమైన జీవసంబంధమైన కార్యకలాపాలు ACHE మరియు nAChR లు గమనించిన న్యూరోటాక్సిసిటీకి ప్రధాన మధ్యవర్తులు అనే అభిప్రాయాన్ని బలంగా సమర్థిస్తాయి.
ముగింపులో, సంశ్లేషణ చేయబడిన థియోఫెన్-ఐసోక్వినోలినోన్ హైబ్రిడ్‌లు కీలకమైన నిర్మాణాత్మక మరియు క్రియాత్మక అంశాలను కలిగి ఉంటాయి, ఇవి తెలిసిన న్యూరోయాక్టివ్ క్రిమిసంహారకాలతో ఎక్కువగా అనుకూలంగా ఉంటాయి. పరిపూరక పరస్పర విధానాల ద్వారా ఎసిటైల్‌కోలినెస్టెరేస్ (AChE) మరియు నికోటినిక్ ఎసిటైల్‌కోలిన్ గ్రాహకాల (nAChRs) లతో సమర్ధవంతంగా బంధించగల సామర్థ్యం ద్వంద్వ-లక్ష్య పురుగుమందులుగా వాటి సామర్థ్యాన్ని హైలైట్ చేస్తుంది. ఈ ద్వంద్వ యంత్రాంగం క్రిమిసంహారక సామర్థ్యాన్ని పెంచడమే కాకుండా, ఇప్పటికే ఉన్న నిరోధక విధానాలను అధిగమించడానికి ఒక ఆశాజనక వ్యూహాన్ని కూడా అందిస్తుంది, ఈ సమ్మేళనాలు తదుపరి తరం దోమల నియంత్రణ ఏజెంట్ల అభివృద్ధికి అభ్యర్థులను హామీ ఇస్తాయి.
మాలిక్యులర్ డాకింగ్ ఫలితాలను ధృవీకరించడానికి మరియు విస్తరించడానికి మాలిక్యులర్ డైనమిక్స్ (MD) అనుకరణలను ఉపయోగిస్తారు, ఇవి శారీరకంగా వాస్తవిక పరిస్థితులలో లిగాండ్-లక్ష్య పరస్పర చర్యల యొక్క మరింత వాస్తవిక మరియు సమయ-ఆధారిత అంచనాను అందిస్తాయి. మాలిక్యులర్ డాకింగ్ సంభావ్య బైండింగ్ స్థానాలు మరియు అనుబంధాలపై విలువైన ప్రాథమిక సమాచారాన్ని అందించగలిగినప్పటికీ, ఇది ఒక స్టాటిక్ మోడల్ మరియు గ్రాహక వశ్యత, ద్రావణి డైనమిక్స్ లేదా పరమాణు పరస్పర చర్యలలో తాత్కాలిక హెచ్చుతగ్గులను లెక్కించదు. అందువల్ల, MD అనుకరణలు కాలక్రమేణా లిగాండ్‌లు మరియు ప్రోటీన్‌లలో సంక్లిష్ట స్థిరత్వం, పరస్పర దృఢత్వం మరియు ఆకృతీకరణ మార్పులను అంచనా వేయడానికి ఒక ముఖ్యమైన పరిపూరక పద్ధతి.^{60,62,71, अनुक्षित, अ�}
నికోటినిక్ ఎసిటైల్కోలిన్ రిసెప్టర్ (nAChR) తో పోలిస్తే ఎసిటైల్కోలినెస్టెరేస్ (AChE) కు వాటి ఉన్నతమైన బైండింగ్ లక్షణాల ఆధారంగా, మేము మాలిక్యులర్ డైనమిక్స్ (MD) సిమ్యులేషన్‌ల కోసం మాతృ అణువు 1a (అత్యల్ప LC₅₀ విలువతో) మరియు అత్యంత చురుకైన థియోఫెన్-ఐసోక్వినోలిన్ సమ్మేళనం 6 ను ఎంచుకున్నాము. ACHE యాక్టివ్ సైట్‌లో వాటి బైండింగ్ కన్ఫర్మేషన్ 100 ns సిమ్యులేషన్ కంటే స్థిరంగా ఉందో లేదో అంచనా వేయడం మరియు వాటి బైండింగ్ ప్రవర్తనను క్లోర్‌పైరిఫోస్ మరియు రీబౌండ్ కోక్రిస్టలైజ్డ్ ACHE ఇన్హిబిటర్ BT7 తో పోల్చడం లక్ష్యం.
మాలిక్యులర్ డైనమిక్స్ సిమ్యులేషన్స్‌లో మొత్తం సంక్లిష్ట స్థిరత్వాన్ని అంచనా వేయడానికి రూట్ మీన్ స్క్వేర్ డీవియేషన్ (RMSD); అవశేష వశ్యతను అధ్యయనం చేయడానికి రూట్ మీన్ స్క్వేర్ డీవియేషన్ ఆఫ్ ఫ్లక్యులేషన్స్ (RMSF); మరియు హైడ్రోజన్ బంధాలు, హైడ్రోఫోబిక్ కాంటాక్ట్‌లు మరియు అయానిక్ ఇంటరాక్షన్‌ల స్థిరత్వాన్ని నిర్ణయించడానికి లిగాండ్-అక్సెప్టర్ ఇంటరాక్షన్ విశ్లేషణ (సప్లిమెంటరీ డేటా) ఉన్నాయి. అన్ని లిగాండ్‌లకు RMSD మరియు RMSF విలువలు స్థిరమైన పరిధిలోనే ఉన్నప్పటికీ, ACHE-లిగాండ్ కాంప్లెక్స్‌లో గణనీయమైన ఆకృతీకరణ మార్పులు లేవని సూచిస్తున్నాయి (మూర్తి 12), ఈ పారామితులు మాత్రమే సమ్మేళనాల మధ్య బైండింగ్ ద్రవ్యరాశిలోని తేడాలను పూర్తిగా వివరించడానికి సరిపోవు.